小鼠起源于中国。

至少在3000年之前人类已经注意到小鼠性状的遗传。在公元前1100年中国已经使用花老鼠（spotted mice）一词。在中国历史上，人们曾经把小鼠作为宠物，因为小鼠的颜色多样，白色（白化，称为Albino）小鼠、黄色小鼠、花老鼠等。后来从南京到日本，再到达欧洲作为宠物，在英国甚至成立了国家小鼠俱乐部（National Mouse Club）。遗传学研究证明，这些小鼠起源于中国。在西方受到青睐的小鼠中，还包括一种小鼠称为Japanese waltzing mice（日本华尔兹老鼠）。他们认为这是来自日本的。现在已经证明，这种小鼠zui初也是源自中国（南京）。

到了1664年，Robert Hooke用小鼠进行大气研究，标志着小鼠开始作为实验动物来使用。

1900年，孟德尔遗传定律给了研究者的启示：小鼠性状的不连续变异非常类似于孟德尔在豌豆中的遗传发现。因此，小鼠被用于测试遗传理论。在1902年，William Castle使用小鼠研究小鼠的遗传，从此启动了当代小鼠基因研究。

近交系（inbred strain）小鼠的诞生。

Lathrop（Abby Lathrop，1868～1918）是一名女教师，退休后经营家禽养殖生意不顺而转向饲养和繁殖大鼠和小鼠等动物销售给爱好者，后来又向科研单位和大学大量销售，生意红火。当时的小鼠品种包括当地的野生小鼠、日本华尔兹小鼠(Waltzing mice)，通过驯养繁殖后销售，同时，还与Castle（William E. Castle）等研究人员合作进行近交繁殖。

1902年，哈佛大学商学院的哺乳动物基因专家William E. Castle与Lathrop合作，并从那里得到了一些小鼠，用来研究小鼠不同毛色遗传。当时立特（Clarence Cook Little，即 C.C. Little，1888～1971）是哈佛的本科生，有机会进入Castle的实验室学习，因此共同开展小鼠毛色遗传研究工作。他们明白，使用纯种小鼠（纯合子小鼠，homozygous mice）来研究遗传是极其重要的，因此将小鼠同胞（兄弟姐妹）之间进行交配（brother×sister mating，也称为b×s）繁殖，对后代（F1代）再如此，得到的第二代（F2）再重复，如此继续。这种近交繁殖也就在1909年建立了di一个近交品系小鼠--DBA小鼠。

Castle和Lathrop被认为是当代近交系小鼠开发的鼻祖。

近交小鼠的营养要求和饲料要求：

饲料营养的保证很重要，在一般近交传代至5～7代时会出现生命力下降，生长繁殖退化，或出现产仔畸形等情况，因此应在饲料中适当增加营养成分以保证子代生长发育正常。

 在已经稳定的近交小鼠，对营养的需求很可能已经不同于原种小鼠，因此，需要采用适当的饲料喂养才能为此正常，在使用模型饲料喂养进行疾病造模时，对对照饲料的选用也有相应的要求。

近交系小鼠的特点：

通过小鼠兄弟姐妹进行交配的方法，到了F20时，基因纯合性至少达到98.6%。对于大多数品系小鼠，如果到达F150时，基因纯合性已经达到100%，没有杂合子，也就是各个基因位点都是纯合子，即：

同源染色体的相对位点上具有的两个相同基因，如果是A基因，那么，他们都是A（显性），即A/A，没有隐性基因a，即没有a/a，也没有A/a杂合子。（如果没有达到100%，则其中有小鼠是A/a杂合子）

由于高度的基因纯合和遗传的均质性，这样的小鼠在相同的处理因素（如饲料、药物、环境等）作用时，出现的生理或病理改变是相同的，并具有良好的重复性。

近交系小鼠的遗传变异获得突变基因近交系小鼠

近交系小鼠可以发生遗传变异。例如，发生“基因漂变”（genetic drift，又称“遗传漂变”），因此，从近交系中通过筛选和培育，也就形成了新的亚系小鼠。例如，C7BL/6J就是从近交系C7BL中筛选出来的Nnt基因缺失的亚系。

因此，不论是哪一种亚系的近交小鼠，都与其他亚系的小鼠有明显差别，在基因方面如此，在动物的行为或生理机能都有明显差别。这就要求研究者要根据近交系小鼠的特点选用符合科研要求的近交系小鼠。