近期，获悉一则好消息：泛 RAS抑制剂 RMC-6236 在二线治疗中，携带任意 RAS 突变的患者中位总生存期达到了 14.5 个月。

终于！胰腺癌或许即将迎来一款具有颠覆性的新药！

胰腺癌堪称所有癌症中死亡率最高的一种，是当之无愧的 "癌王"。这一方面是因为癌症本身具有极强的侵袭性，疾病进展迅速；另一方面，胰腺癌的肿瘤组织通常十分致密，化疗药物难以有效渗透，且目前尚无对胰腺癌特别有效的其他治疗药物。

当前，胰腺癌的一线治疗药物组合主要为化疗。若要追求更长的生存期，就需选择多种化疗药物联合治疗，其中位总生存期约为 8.7 个月至 11.1 个月。然而，只有体能状态良好的患者才能耐受其不良反应，很多患者根本无法接受这种治疗。而一线单药化疗的中位总生存期不足半年。

一、颠覆胰腺癌治疗--RMC-6236 是什么

RMC-6236 是一款由 Revolution Medicines 研发的首创泛 RAS 抑制剂。它可靶向突变和野生型 RAS 在 GTP 结合（具活性，ON）状态下，通过与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白 A 结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性 GTP 结合的 RAS 来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制 RAS 信号传导。

KRAS 靶点在癌症领域备受瞩目，据统计，在所有肿瘤中，RAS 突变导致的肿瘤约占 30%，RAS突变在胰腺癌患者中的发生率特别高，约为92%，常见的RAS突变包括G12X（X = A、D、R、S或V）、G13X和Q61X[2]，而其中 KRAS 突变的比例高达 85%，故 KRAS 被称为 "靶点之王"。但由于 KRAS 一度被认为是 "不可成药" 靶点，直至 2021 年安进的 KRAS G12C 抑制剂 Lumakras 获批，才打破了这一标签。然而，KRAS G12C 抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用。RMC-6236 则有可能实现对所有 KRAS 突变的 "通杀"。MC-6236作为一款泛RAS抑制剂，可以同时抑制多种RAS突变类型，其中就覆盖了以上常见突变。

目前，泛 KRAS 抑制剂的研发尚处于早期阶段，全球在研的泛 KRAS 抑制剂共有多款，但均处于临床前或早期临床阶段。例如，全球首款 KRAS multi 抑制剂 JAB-23400 由加科思所研发，能够同时抑制 KRAS 激活与非激活状态，对 HRAS、NRAS 无抑制作用，在体内和体外均具有较好的抗癌效果。YL-17231 为 KRAS 突变型口服小分子药物，能与 KRAS 的 switch II 区结合，对多种 KRAS 突变体有很好的抑制作用。mRNA-5671 由 Moderna 开发，能在体内产生大量的抗原，引导 T 细胞寻找并攻击表达 4 种关键 KRAS 突变体的细胞。BI-2865 由勃林格殷格翰与 MSKCC 合作开发，作为泛 KRAS 抑制剂，能阻断 16 种 KRAS 突变蛋白，可有效阻断肺癌、结肠癌以及胰腺癌细胞的生长。

二、RMC-6236 令人瞩目的临床疗效数据

今年 7 月，其 1b 期 RMC-6236-001 研究公布了 127 名胰腺导管腺癌患者的疗效及安全性结果。分析表明，RMC-6236 单药用于二线治疗 KRAS G12X 或任何 RAS 突变的 PDAC 患者时，中位无进展生存期（PFS）分别达到 8.1 个月、7.6 个月。而依据历史数据，这部分患者接受其他治疗的中位 PFS 仅为 2 至 3.5 个月 [2]。

10 月的学术会议上，进一步公布的总生存期（OS）数据更是令人惊喜。在 KRAS G12X 或任何 RAS 突变的 PDAC 患者中，二线治疗后的中位 OS 均为 14.5 个月 [1]。这一数据远超预期，充分展现了其在改变胰腺癌治疗格局方面的巨大潜力。

最后，该药物的安全性也极具优势。3 级及以上治疗相关不良反应仅为 22%，且无患者因治疗相关不良事件（TRAE）而停止治疗。最常见的治疗相关不良事件是皮疹和胃肠道相关毒性，严重程度主要为 1 级或 2 级。最常见的报告≥3 级治疗相关不良事件为皮疹（8%）、口腔炎（3%）和腹泻（2%）。

考虑到 I 期临床数据给出的积极信号，Revolution Medicines 计划展开 RASolute 302 随机对照 3 期临床试验，以检视每日一次口服 RMC-6236 作为二线疗法时，与研究者所选择的标准化疗药物相比，在转移性 PDAC 患者中的疗效与安全性。该试验预计共招募 460 位患者，主要终点为肿瘤带有 RAS G12X 突变患者的 PFS 与 OS，次要终点为所有患者的 PFS、OS、ORR、缓解持续时间（DOR）与患者生活质量（QoL）。试验预计于 2024 年下半年启动，2026 年上半年会有主要终点 PFS 的结果。

三、RMC-6236 的临床应用前景

RMC-6236 在胰腺癌治疗中展现出了卓越的疗效。数据远高于过往同类试验的基准中位数，为胰腺癌患者带来了新的希望。

其一，可能成为未来联用 ADC 基石药物，与 CD3/CLDN18.2 双抗联用在胰腺癌中也展现出潜力。

2024 年，Revolution pharmaceuticals 公布旗下 RAS (ON) 多选择抑制剂 RMC-6236 早期临床数据显示，其在胰腺癌中具有优异的疗效。今年可谓是胰腺癌之年，除了 RAS (ON) 多选择抑制剂，ADC 也有初步的积极数据读出，如信达的 CLDN18.2 ADC（IBI343），乐普生物的 TF ADC（MRG004A）在胰腺癌患者中均显示出了初步的抗肿瘤活性。阿斯利康在 Clinicaltrials.gov 网站上注册了三期临床试验，为未来小分子靶向治疗 + ADC 提供了一定的思路。未来 RMC-6236 也或成为未来一线联用 ADC 重要基石药物。同时，CD3/CLDN18.2 双抗也在胰腺癌中展现了初步的疗效，或许也是 RMC-6236 联用的一种可能。

其二，作为泛 KRAS 抑制剂，具有更广泛的覆盖群体、能够解决耐药性问题以及与其他靶向药物联合使用具有更好的治疗效果。能够针对多种 KRAS 突变类型，包括常见的 G12X（X = A、D、R、S 或 V）、G13X 和 Q61X 等突变。在当前的临床方案中，一般是先在 KRAS 突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用 Pan-KRAS 抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。此外，Pan-KRAS 抑制剂还可以防止或延缓 RAS 突变之间的代偿性激活，减少耐药的发生，提高治疗效果。与其他靶向药物联合使用，如与针对 SOS1、SHP2 等相关靶点的药物联用，以彻底阻断 RAS 突变的促癌作用，可以增强抗肿瘤的综合效应，同时降低毒副作用。

参考文献：

[1].https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/10/23/2967583/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Updated-Data-from-RMC-6236-Monotherapy-Study-in-Patients-with-Advanced-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma.html

[2].https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a

[3].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06625320?intr=RMC-6236&rank=6